Lek na COVID-19 – czy Lagevrio (molnupiravir) trafi do obrotu szpitalnego/aptecznego?

Do Polski trafiły już pierwsze dawki nowego leku na COVID-19. Molnupiravir, bo o tej substancji czynnej mowa, podawany jest już w grupie pacjentów chorych na koronawirusa z najwyższym ryzykiem ciężkiego przebiegu infekcji. Lek ten, podany w ciągu 5 dni od wystąpienia objawów, łagodzi przebieg zakażenia SARS-CoV-2 i zmniejsza ryzyko wystąpienia powikłań. Cały czas trwają badania nad jego zastosowaniem i mechanizmem działania.

Czas pandemii to pracowity okres dla naukowców. Od 2020 roku trwają poszukiwania skutecznej metody hamowania rozprzestrzeniania się COVID-19 oraz terapii zakażenia. Europejska Agencja leków wydała rekomendację w sprawie stosowania produktu leczniczego Lagevrio (substancja czynna molnupirawir) w leczeniu COVID-19. Do Polski już trafiły pierwsze dawki tego leku. Dotychczas, podawany jest on zainfekowanym pacjentom najwyższego ryzyka – chorym z nowotworami i upośledzoną odpornością. Czy jest to przełomowy lek pomocny w leczeniu Covid-19 jak podają media, nie tylko w Polsce, ale i na świecie? 

Molnupiravir – mechanizm działania doustnego leku na covid-19

Czym jest Molnupiravir i jak działa? Molnupirawir to zależna od RNA polimeraza RNA (RdRp), która nie ma odpowiednika w komórkach ludzkich. Jest to lecznicza substancja p/wirusowa, który znajduje zastosowanie w terapii zakażenia SARS-CoV-2, u chorych o łagodnej do umiarkowanej ciężkości przebiegu, u których istnieje ryzyko przekształcenia w ciężką formę infekcji. Molnupirawir jest syntetyczną pochodną nukleozydu N4-hydroksycytydyny. Jego działanie antywirusowe wywierane jest poprzez powodowanie mutacji w replikacji wirusowego RNA. Jest metabolizowany do analogu rybonukleozydu, przypominającego cytydynę (5’trifosforan beta-D-N4-hydroksycytydyny, NHC-TP). Podczas replikacji, enzym włącza cząsteczkę NHC-TP do nowo wytworzonego RNA wirusa, zamiast używać prawdziwej cytydyny. Molnupirawir może się zmieniać pomiędzy dwoma tautomerami (formami), z których jeden naśladuje urydynę, a drugi cytydynę. NHC-TP nie jest rozpoznawany jako błąd przez enzymy sprawdzające wirusa, które mogą zastąpić zmutowane nukleotydy nowymi formami. W dalszych kopiach tworzy się więcej mutacji, niż patogen może przetrwać. Nazywa się to letalną mutagenezą - przestaje namnażać się w organizmie.

Molnupiravir – zastosowanie w medycynie

Pierwotnie, w 2018 roku związek ten ten został opracowany do leczenia grypy. Jednak nie był do tego celu stosowany. W 2020 roku, w oparciu o pozytywne wyniki randomizowanych badań klinicznych z podwójnie ślepą próbą kontrolowaną placebo, molnupirawir został zatwierdzony do użytku medycznego w Wielkiej Brytanii w listopadzie 2021. Amerykańska Agencja ds. Żywności i Leków (FDA), w grudniu 2021 wydała zezwolenie na stosowanie w sytuacjach awaryjnych, u pacjentów, u których inne metody leczenia są niemożliwe. Ograniczenia te są spowodowane obawą o mutagenne działanie molnupirawiru – możliwość stworzenia nowych wariantów koronawirusa, które będą „omijać” uzyskaną w wyniku szczepień odporność na COVID, co przedłuży czas trwania pandemii. Przy częstych i znacznych mutacjach, szczepionka mogłaby okazać się niezupełnie wystarczającym środkiem ochrony.

Molnupiravir – jak stosować?

Najistotniejszym czynnikiem, decydującym o skuteczności jest faza choroby. Okno terapeutyczne wynosi tylko pięć dni od początku objawów zakażenia. Jeśli lek nie zostanie podany w ciągu pierwszych 5 dni od momentu zaobserwowania objawów, nie będzie on skuteczny.  Używany jest w grupie osób, które zainfekował koronawirus, niewymagające tlenoterapii. Dostępny jest w postaci kapsułek do stosowania doustnego. Producent zaleca ich przyjmowanie cztery razy dziennie w dawce 200 mg przez pięć dni, w odstępach 12-godzinnych. Kapsułkę należy popić szklanką wody. Można ją przyjmować na czczo lub waz z posiłkiem. Kapsułek nie należy rozgryzać, kruszyć czy przecinać. W przypadku opóźnienia przyjęcia kapsułki, jeśli czas ten jest krótszy niż 10 godzin, należy kapsułkę przyjąć jak najszybciej, a kolejną dawkę już o standardowej porze. Jeśli czas ten przekroczył 10 godzin, dawkę należy pominąć. Należy go przyjmować ściśle wg zaleceń lekarza.

Recepta na molnupiravir

Czy leki zawierające molnupiravir będą dostępne w aptekach i będą wydawane na receptę? Na chwilę obecną, otrzymanie recepty na molnupirawir od lekarza pierwszego kontaktu nie jest możliwe. Stosowany jest w ściśle określonych warunkach, dlatego apteki nie są zaopatrzone w ten potencjalny lek na Covid-19. Apteki stacjonarne jak i internetowe obecnie nie oferują żadnego leku zawierającego molnupiravir zakwalifikowanego jako lek na COVID-19, leki takie nie są także przypisywane przez lekarzy pierwszego kontaktu.

Molnupiravir – przeciwwskazania do stosowania

Na moment obecny, przeciwwskazania do stosowania molnupirawiru to:

• Uczulenie na molnupirawir
• Uczulenie na substancję pomocniczą
• Wiek poniżej 18 lat
• Ciąża
• Karmienie piersią

Lagevrio nie może być stosowany przez osoby uczulone na substancję czynną leku – molnupirawir, lub jakąkolwiek substancję pomocniczą. Nie nie był testowany wśród osób poniżej 18 roku życia. Nie należy go stosować u dzieci i młodzieży. Przed zastosowaniem, należy lekarzowi powiedzieć o wszystkich przyjmowanych lekach, suplementach diety oraz chorobach przewlekłych i alergiach. Lek ten jeszcze nie został przebadany w grupie kobiet ciężarnych oraz karmiących, wiec stan taki jest przeciwwskazaniem do jego stosowania. W badaniach przeprowadzonych na ciężarnych zwierzętach, nie zaobserwowano negatywnego oddziaływania na samicę ani na płód. Należy jednak poczekać na wyniki badań z udziałem ludzi. Nie przeprowadzono dotychczas badań analizujących wpływ Lagevrio na zdolność do prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługi maszyn.

Molnupiravir – skutki uboczne

Molnupirawir, tak jak każda substancja stosowania w lecznictwie, może wywoływać efekty uboczne. Skutki niepożądane obserwowane często (u 1 na 10 osób stosujących lek) to:

• Nudności
• Biegunka
• Zawroty głowy
• Bóle głowy

U małego odsetka osób (1 na 100) może również wystąpić wysypka, pokrzywka lub wymioty.

Molnupiravir – co mówią badania ?

Jaka jest skuteczność leków zawierających Molnupiravir? W październiku 2021 opublikowano wstępne wyniki badania MOVe-OUT, w którym wykazano, że leczenie molnupirawirem może zmniejszyć ryzyko hospitalizacji i zgonu z powodu COVID-19 o 30%. Kontrolowane placebo badanie Move-Out w ponad 170 ośrodkach w Ameryce Łacińskiej, Europie i Afryce, oceniało skuteczność stosowania 800 mg molnupirawiru dwa razy na dobę przez pięć dni, podawanego w ciągu pięciu dni od wystąpienia łagodnego lub umiarkowanego COVID-19 niehospitalizowanym dorosłym z co najmniej jednym czynnikiem ryzyka ciężkiego przebiegu choroby. Wcześniejsze badanie molnupirawiru (Move-In) u hospitalizowanych osób przerwano z powodu braku skuteczności, więc kryteria włączenia do programu Move-Out zostały zmodyfikowane, aby skoncentrować się na wczesnym stadium choroby (kryterium wystąpienia objawów zmniejszono z ≤7 do ≤5 dni) i uwzględnieniono tylko osoby z czynnikami ryzyka ciężkiej choroby Covid-19. To randomiazowane badanie III fazy z podwójnie ślepą próbą kontrolowaną placebo, przeprowadzone zostało na 1433 uczestnikach – 716 z nich przydzielono do grupy otrzymującej molnupirawir, a 717 do otrzymującej placebo. Ryzyko hospitalizacji w grupie placebo było wyższe (14,1%) niż w grupie interwencyjnej (7,3%). Również odsetek zgonów z powodu COVID-19 wyższy był w grupie placebo (9,7%) niż w grupie przyjmującej molnupirawir (6,8%).

W innym badaniu, włączono pacjentów ambulatoryjnych z potwierdzonym zakażeniem SARS-CoV-2 i wystąpieniem objawów w ciągu 7 dni. Uczestnicy zostali losowo przydzieleni 1:1 do 200 mg molnupirawiru lub placebo, lub 3:1 do molnpirawiru (400 lub 800 mg) lub placebo, dwa razy dziennie przez 5 dni. Aktywność przeciwwirusową oceniano jako czas do niewykrywalnego poziomu RNA wirusa za pomocą reakcji łańcuchowej polimerazy z odwrotną transkryptazą i czas do eliminacji wyizolowanego wirusa zakaźnego z wymazów z nosogardzieli. Wśród 202 leczonych uczestników izolacja wirusa była znacznie niższa u tych otrzymujących 800 mg molnupirawiru (1,9%) w porównaniu z placebo (16,7%) w dniu 3 (p = 0,02). W dniu 5 koronawirusa nie wyizolowano od żadnego uczestnika otrzymującego 400 lub 800 mg molnupirawiru w porównaniu z 11,1% osób otrzymujących placebo (p = 0,03). Czas do usunięcia wirusowego RNA uległ skróceniu. Molnupirawir był ogólnie dobrze tolerowany, z podobną liczbą działań niepożądanych we wszystkich grupach.

Inne leki stosowane w leczeniu COVID-19

Do leków stosowanych przy leczeniu schorzeń wywołanych koronawirusem używa się substacji takich jak remdesivir, fawipirawir, galidesiwir, rybawiryna, tenofowir. Krótko po wybuchu pandemii, podjęto próby przepisywania amantadyny, stosowanej w chorobie Parkinsona, mimo braku badań nad tą substancją w odniesieniu do COVID-19. Nie wiadomo jeszcze, czy ten może działać na COVID-19. W rzeczywistości amantadyna blokuje kanał purynowy wirusa COVID-19 i zapobiega uwalnianiu jądra wirusa do cytoplazmy komórki. Firma Pfizer przedstawiła obiecujące wyniki badań i stara się o rejestrację substancji ritonawir, której nazwa handlowa to Paxlovid. Wykazali 85% skuteczności redukcji powikłań covid-19 w porównaniu z grupą kontrolną u osób wymagających hospitalizacji. Nadzieje wiązane są także z terapiami immunologicznymi. Testom poddaje się przeciwciała monoklonalne unieszkodliwiające koronawirusa. Taki mechanizm działania ma już dopuszczony w Europie lek ronapevre, łączący przeciwciała casirivimab i imdevimab. Jest on przeznaczony dla osób dorosłych i młodzieży od 12. r.ż., niewymagających podawania tlenu i u których występuje podwyższone ryzyko ciężkiego przebiegu zakażenia koronawirusem.

Remdesivir początkowo opracowano do zwalczania infekcji wirusem Ebola ze względu na jego silne działanie przeciwwirusowe in vitro. Co więcej, badania przesiewowe in vitro ujawniły, że remdesivir ma znaczną aktywność przeciwwirusową o szerokim spektrum działania przeciwko wirusom RNA należącym do rodzin Filoviridae, Paramyxoviridae (z wyjątkiem wirusa świnki), Coronaviridae, Picornaviridae i Pneumoviridae, podczas gdy niewielką lub żadną aktywność wykryto przeciwko członkom rodziny Flaviviridae, Bunyaviridae, Arenaviridae i Rhabdoviridae. Ze względu na wczesne badania wykazujące jego działanie przeciwwirusowe na koronawirusy krążące wśród ludzi i gospodarzy zwierzęcych remdesivir został wkrótce uznany za obiecującą opcję leczenia infekcji SARS-CoV-2. Testy in vivo na modelach mysich zakażonych chimerycznym SARS-CoV-2 i na makakach  wykazały, że wczesne leczenie wiązało się z korzyściami zdrowotnymi, w tym zmniejszeniem uszkodzenia płuc i zmniejszeniem miana wirusa. Na podstawie aktywności in vitro i późniejszych dowodów in vivo u ludzi, remdesivir otrzymał zezwolenie na stosowanie w sytuacjach awaryjnych do leczenia hospitalizowanych pacjentów dotkniętych COVID-19, niezależnie od ciężkości choroby. Rzeczywiście, wstępne dowody wskazywały, że dożylne podanie remdesiviru wiąże się ze skróceniem czasu do wyzdrowienia lub poprawy klinicznej, chociaż ma znaczenie statystyczne tylko u pacjentów niewymagających hospitalizacji na oddziale intensywnej terapii. Do chwili obecnej zarejestrowano ponad pięćdziesiąt badań klinicznych w celu kompleksowej oceny skuteczności remdesiviru, samodzielnie lub w połączeniu z innymi farmaceutykami p/wirusowymi lub immunomodulującymi.

Fawipirawir jest analogiem guaniny, który jest syntetyzowany przez modyfikację jego analogu pirazyny. Został zatwierdzony w Japonii, Chinach i Rosji do leczenia grypy i jest skuteczny wobec wszystkich podtypów wirusów grypy, zarówno wrażliwych, jak i opornych na dostępne na rynku inhibitory neuraminidazy. Pomimo niekorzystnego profilu farmakokinetycznego i braku jednoznacznych danych dotyczących skuteczności, fawipirawir został dopuszczony do obrotu w leczeniu pacjentów z COVID-19 w Chinach w marcu 2020 roku i w Federacji Rosyjskiej w maju 2020 roku.

Galidesiwir jest analogiem adenozyny. In vitro oraz w modelach zwierzęcych g może hamować wirusowe polimerazy RNA szerokiej gamy wirusów RNA, w tym koronawirusów. Galidesiwir wykazywał słabą aktywność w modelach linii komórkowej u małp, podobnie jak inne inhibitory polimerazy, a aktywność jako inhibitora SARS-CoV-2 nie została jeszcze zbadana na modelach zwierzęcych. Jednak w kwietniu 2020 r. rozpoczęto randomizowane, podwójnie zaślepione, kontrolowane placebo badanie fazy 1b mające na celu ocenę farmakokinetyki, bezpieczeństwa i działania p/wwirusowego galidesiwiru podawanego dożylnie w porównaniu z placebo u 132 hospitalizowanych dorosłych pacjentów z ciężkim COVID-19.

Rybawiryna jest analogiem guanozyny o szerokim spektrum działania p/wirusowego, po raz pierwszy zsyntetyzowana w 1970 roku i zatwierdzony przez FDA do leczenia przewlekłych zakażeń HCV, RSV i niektórych wirusowych gorączek krwotocznych. Rybawiryna hamuje szerokie spektrum wirusów RNA, w tym RSV, grypy, kilka koronawirusów, flawiwirusów i herpeswirusów w zwierzęcych i ludzkich liniach komórkowych. Zwiększa również tempo mutacji wirusowych prowadzących do akumulacji wadliwych wirionów. Rybawiryna ma potencjalną aktywność przeciwko wirusowi SARS-CoV-2. Trwa pięć badań obejmujących stosowanie rybawiryny jako monoterapię lub w połączeniu z innymi lekami p/wirusowymi.

Fumaran dizoproksylu tenofowiru (TDF) i alafenamid tenofowiru (TAF) są preparatami proleku analogu acyklicznego nukleotydu adenozyny szeroko stosowanego w połączeniu z innymi środkami w leczeniu zakażenia HIV oraz jako pojedynczy środek w infekcji WZWB. Biorąc pod uwagę obiecujące dane z badań na zwierzętach, korzystne właściwości farmakokinetyczne i bezpieczeństwo, skuteczność połączenia tenofowiru i emtrycytabiny w zapobieganiu zakażeniom SARS-CoV-2 u personelu medycznego jest obecnie przedmiotem badań klinicznych w trzech badaniach.

Przypisy:

1. Amara A, Penchala SD, Else L, Hale C, FitzGerald R, Walker L, et al. (September 2021). "The development and validation of a novel LC-MS/MS method for the simultaneous quantification of Molnupiravir and its metabolite ß-d-N4-hydroxycytidine in human plasma and saliva". Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis. 
2. Fischer W, Eron JJ, Holman W, Cohen MS, Fang L, Szewczyk LJ, Sheahan TP, Baric R, Mollan KR, Wolfe CR, Duke ER, Azizad MM, Borroto-Esoda K, Wohl DA, Loftis AJ, Alabanza P, Lipansky F, Painter WP. Molnupiravir, an Oral Antiviral Treatment for COVID-19. medRxiv [Preprint]. 2021
3. Halford B. "An emerging antiviral takes aim at COVID-19". C&EN. Retrieved 2 October 2021.
4. Jayk Bernal A, Gomes da Silva MM, Musungaie DB, Kovalchuk E, Gonzalez A, Delos Reyes V, Martín-Quirós A, Caraco Y, Williams-Diaz A, Brown ML, Du J, Pedley A, Assaid C, Strizki J, Grobler JA, Shamsuddin HH, Tipping R, Wan H, Paschke A, Butterton JR, Johnson MG, De Anda C; MOVe-OUT Study Group. Molnupiravir for Oral Treatment of Covid-19 in Nonhospitalized Patients. N Engl J Med. 2021 Dec 16
5. Kimball, Spencer (30 November 2021). "FDA advisory panel narrowly endorses Merck's oral Covid treatment pill, despite reduced efficacy and safety questions". CNBC. Retrieved 1 January 2022.
6. Komunikat Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych. www.urpl.gov.pl
7. Lin, Michael (24 December 2021). "A new drug to treat covid could create a breeding ground for mutant viruses". The Washington Post.
8. Lowe D (13 October 2021). "Molnupiravir Mutations". Science(blog).
9. Malone B, Campbell EA (September 2021). "Molnupiravir: coding for catastrophe". Nature Structural & Molecular Biology. 28(9): 706–708
10. Mole B (October 2021). "Meet molnupiravir, Merck's Thor-inspired pill that hammers COVID". Ars Technica. Retrieved 2 October 2021.
11. Painter WP, Holman W, Bush JA, Almazedi F, Malik H, Eraut NC, et al. (March 2021). "Human Safety, Tolerability, and Pharmacokinetics of Molnupiravir, a Novel Broad-Spectrum Oral Antiviral Agent with Activity Against SARS-.CoV-2". Antimicrobial Agents and Chemotherapy. 65(5). 
12. Pourkarim F, Pourtaghi-Anvarian S, Rezaee H. Molnupiravir: A new candidate for COVID-19 treatment. Pharmacol Res Perspect. 2022
13. Schooley RT, Carlin AF, Beadle JR, et al. Rethinking Remdesivir: Synthesis, Antiviral Activity and Pharmacokinetics of Oral Lipid Prodrugs. Preprint. bioRxiv. 2021;2020.08.26.269159. Published 2021 Jun 7. doi:10.1101/2020.08.26.269159
14. Şimşek-Yavuz S, Komsuoğlu Çelikyurt FI. An update of anti-viral treatment of COVID-19. Turk J Med Sci. 2021 Dec 17;51(SI-1):3372-3390.
15. Strona rządowa Wielkiej Brytanii, regulacja prawna leku Lagevrio (molnupiravir), https://www.gov.uk/government/publications/regulatory-approval-of-lagevrio-molnupiravir/patient-information-leaflet-for-lagevrio; dostęp 6.01.2022
16. Vicenti I, Zazzi M, Saladini F. SARS.-CoV-2 RNA-dependent RNA polymerase as a therapeutic target for COVID-19. Expert Opin Ther Pat. 2021 Apr;31(4):325-337.