Benzodiazepiny - co to za leki? Wskazania, przeciwwskazania, uzależnienie od benzodiazepin, zespół abstynencyjny.

Leki benzodiazepinowe - czym są?

Pochodne benzodiazepiny to leki o działaniu przeciwlękowym, przeciwdrgawkowym, nasenne, przeciwdrgawkowe i rozluźniające mięśnie. Są grupą podobnych strukturalnie związków zbudowanych na połączonych pierścieniach – benzenowym i dwuazepinowym. Mają podobne właściwości. Leki powinny być stosowane doraźnie, najlepiej nie dłużej jak przez 2 tygodnie, a maksymalnie do 4 tygodni. Warto wiedzieć, że wszystkie benzodiazepiny znajdują się na tak zwanej liście Beersa wydanej przez Amerykańskie Towarzystwo Geriatryczne – wykazie leków niewłaściwych w leczeniu osób starszych.

Z powodu działania euforyzacyjnego, leki z tej grupy mogą powodować uzależnienie o charakterze psychicznym. Mogą także uzależniać fizycznie i w razie nagłego zaprzestania stosowania wywoływać objawy z odstawienia takie jak bezsenność, niepokój, drażliwość, bóle mięśniowe, bóle głowy. Żeby tego uniknąć, powinny być odstawiane poprzez stopniowe obniżanie dawki. Benzodiazepiny zaczynają działać szybko. Ich czas aktywności jest uzależniony od metabolizmu konkretnego leku. Często powstające metabolity zachowują właściwości wyjściowej formy.

Leki z grupy benzodiazepin – rodzaje

Benzodiazepiny w organizmie metabolizowane są w dwóch etapach. W pierwszej fazie zachodzącej w wątrobie z wykorzystaniem enzymów z rodziny cytochromu P450 dochodzi do oksydacji, w wyniku której powstają liczne aktywne metabolity benzodiazepin. Następnie, podczas glukuronidacji, powstają nieaktywne metabolity. Wydzielane są wraz z żółcią do jelit. Stamtąd mogą ulec ponownemu wchłonięciu. Nie wszystkie benzodiazepiny podlegają metabolizmowi 1 fazy. Wszystkie benzodiazepiny wykazują te same podstawowe działania kliniczne, lecz w różnych proporcjach. Ta sama substancja może wykazywać różny profil działania u różnych pacjentów oraz w zależności od dawki. Najczęściej spotykanym podziałem benzodiazepin jest ich zróżnicowanie ze względu na czas działania na długo, średnio oraz krótkodziałające.

Benzodiazepiny krótkodziałające działają do kilku godzin. Działają bardzo silnie i szybko. Mają wyższy potencjał uzależniający. Są stosowane jako leki uspokajające i nasenne. Ich zaletą jest szybkie działanie i brak utrudnienia funkcjonowania następnego dnia wynikającego z senności. Niestety wystąpić może tak zwany „efekt z odbicia” – szybki nawrót dolegliwości, które przejściowo są bardziej nasilone np. ataki lęku, gwałtowne wybudzenia. Często pacjenci, aby uniknąć tego efektu przyjmują dawki częściej niż jest to zalecane, co prowadzi do zwiększenia dawki dobowej i szybszego rozwoju uzależnienia. W tej grupie znajdują się takie leki jak:

• Triazolam (czas połowicznego rozpadu 1,5-2,0 godziny)
• Midazolam (czas połowicznego rozpadu 1,5-2,5 godziny)
• Loprazolam (czas połowicznego rozpadu 3-15 godzin)
• Oksazepam (czas połowicznego rozpadu 4-11 godzin)
• Alprazolam (czas połowicznego rozpadu 6-12 godzin)

Benzodiazepiny długodziałające zachowują aktywność nawet do kilku dni. Grupa ta jest szeroko wykorzystywana w detoksykacji pacjentów uzależnionych od alkoholu. Znajduje zastosowanie także w leczeniu nadmiernej spastyczności mięśniowej i zapobieganiu drgawkom. Stosowane są gównie jako leki przeciwlękowe. Ze względu na ich długi czas działania nie są wykorzystywane jako środki nasenne. Wpływ leku ustępuje wolniej, dzięki czemu nie obserwuje się efektu „z odbicia”, a u pacjentów uzależnionych nie ma gwałtownych objawów odstawiennych. Zalicza się do nich (z uwzględnieniem aktywnych metabolitów) m.in. substancje takie jak:

• Klobazam (czas połowicznego rozpadu 12-60 godzin)
• Nitrazepam (czas połowicznego rozpadu 15-38 godzin)
• Klonazepam (czas połowicznego rozpadu 18-50 godzin)
• Kwazepam (czas połowicznego rozpadu 25-100 godzin)
• Chlorodiazepoksyd (czas połowicznego rozpadu 36-200 godzin)
• Flunitrazepam (czas połowicznego rozpadu 36-200 godzin)
• Ketazolam (czas połowicznego rozpadu 36-200 godzin)
• Medazepam (czas połowicznego rozpadu 36-200 godzin)
• Diazepam (czas połowicznego rozpadu 36-200 godzin)
• Klorazepat (czas połowicznego rozpadu 36-200 godzin)
• Nordiazepam (czas połowicznego rozpadu 36-200 godzin)
• Prazepam (czas połowicznego rozpadu 36-200 godzin)
• Flurazepam (czas połowicznego rozpadu 40-250 godzin)

Najpowszechniej stosowaną grupą są benzodiazepiny o pośrednim czasie działania. Wykorzystywane są w leczeniu zaburzeń lękowych, a także (w wyższej dawce) jako leki nasenne. Wśród benzodiazepin o średnim czasie działania wymienia się:

• Temazepam (czas połowicznego rozpadu 8-20 godzin)
• Lormetazepam (czas połowicznego rozpadu 10-12 godzin)
• Lorazepam (czas połowicznego rozpadu 10-20 godzin)
• Bromazepam (czas połowicznego rozpadu 10-20 godzin)
• Estazolam (czas połowicznego rozpadu 10-24 godzin)

Benzodiazepiny – działanie

Działanie benzodiazepin polega na wypływie na receptory kwasu gamma-aminomasłowego typu A (GABA-A). Leki te powodują zwiększenie podatności neuronów na działanie GABA, który jest głównym neuroprzekaźnikiem uczestniczącym w procesach hamowania. GABA hamuje aktywność neuronów w mózgu, ograniczając przekazywanie impulsów nerwowych. Działa oczywiście na neurony wyposażone w receptory dla kwasu gamma-aminomasłowego. Takie neurony zlokalizowane są w całym ośrodkowym układzie nerwowym, stąd ich klasyfikacja jako depresanty ośrodkowego układu nerwowego – związki obniżające aktywność procesów.

Benzodiazepiny działają poprzez zwiększenie wrażliwości receptorów, co prowadzi do zwiększenia wpływu GABA na neurony. W rezultacie aktywność neuronów zostaje stłumiona, co przyczynia się do efektów uspokajających i przeciwlękowych. Intensyfikacja procesów hamowania w strukturach zawierających receptory GABA-A z podjednostkami α1, α2, α3 lub α5 powoduje, że w medycynie wykorzystywane są ze względu na ich:

• działanie uspokajające i nasenne
• działanie przeciwlękowe
• działanie przeciwdrgawkowe
• działanie rozluźniające mięśnie

Wskazania do stosowania benzodiazepin

W zależności od rodzaju benzodiazepin, ich wskazania do stosowania mogą się różnić. Uogólniając, wykorzystywane są m.in. w przypadkach krótkotrwałego leczenia:

• stanów lękowych
• zaburzeń snu, którym towarzyszy wzmożony lęk
• wzmożone napięcie mięśniowe
• drżenia mięśniowe
• stany spastyczne
• łagodne napady padaczkowe

Zastosowanie benzodiazepin a bezsenność

Benzodiazepiny stosowane przez krótki czas są skutecznym lekiem na zaburzenia snu. Przyjmowane długotrwale lub nadużywane będą jednak działały odwrotnie – nasilając problemy z zasypianiem.

Działania niepożądane benzodiazepin

Działania niepożądane, które mogą wystąpić w przebiegu leczenia różnymi benzodiazepinami to między innymi:

• zaburzenia rytmu serca
• spadki ciśnienia tętniczego krwi
• tłumienie procesów intelektualnych
• pogorszenie zapamiętywania
• tłumienie funkcji ośrodka oddechowego
• senność w ciągu dnia
• spowolnienie reakcji
• dolegliwości brzuszne
• bóle głowy
• chwiejność emocjonalna
• zaburzenia widzenia
• zawroty głowy
• zwiększenie aktywności aminotransferaz
• osłabienie mięśni
• zmiany skórne
• wzmożona potliwość
• zmniejszenie sprawności intelektualnej

Przed zastosowaniem leku należy przeczytać możliwe skutki uboczne i przeciwwskazania dla konkretnej substancji.

Przeciwwskazania do stosowania benzodiazepin

Przeciwwskazania do stosowania benzodiazepin mogą się różnić pomiędzy konkretnymi substancjami aktywnymi. Benzodiazepiny nie są wskazane w przypadkach takich jak:

• nadwrażliwość na substancję czynną
• zespół bezdechu nocnego
• ciężka niewydolność oddechowa
• ciężka niewydolność nerek i wątroby
• miastenia
• ostra porfiria
• jaskra z wąskim kątem przesączania
• zatrucie alkoholem
• zatrucie lekami działającymi na ośrodkowy układ nerwowych
• podeszły wiek
• ciężkie i przewlekłe psychozy
• występowanie fobii oraz natręctw

Benzodiazepiny – interakcje z lekami i innymi substancjami

Benzodiazepiny wchodzą w liczne interakcje z innymi substancjami leczniczymi m.in. niektóre selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI), leki przeciwpadaczkowe, omeprazol, neuroleptyki (pochodne butyrofenonu), trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne, agoniści receptora opioidowego doustne środki antykoncepcyjne, digoksyna, lewodopa, dziurawiec, niektóre leki przeciwgrzybicze i antybiotyki. Benzodiazepiny wchodzą także w interakcje z alkoholem. Tłuste posiłki mogą spowalniać wchłanianie niektórych benzodiazepin z przewodu pokarmowego.

Objawy przedawkowania benzodiazepin

Objawy przedawkowania zależą od fazy zatrucia oraz przyjętej dawki. Objawy psychiczne jakie mogą wystąpić po przedawkowaniu to euforia, spowolnienie psychomotoryczne, zobojętnienie, senność, utrudniona decyzyjność i zaburzenia pamięci. Wśród objawów somatycznych wymienić można zaburzenia mowy i równowagi, zwiotczenie mięśni szkieletowych, rozszerzenie lub zwężenie źrenic, niewydolność oddechowa, obniżone tętno i ciśnienie tętnicze, niewydolność krążeniowa. Po zatruciu wskazana jest hospitalizacja.

Benzodiazepiny – uzależnienie

Benzodiazepiny są najbardziej popularną grupą leków uspokajająco-nasennych. W latach 80-tych były najczęściej przepisywanymi lekami na świecie. Ze względu na ich skuteczność często są rekomendowane jako doraźna pomoc w opanowywaniu lęku, niepokoju i bezsenności. Pomimo regulacji prawnych od lat 70-tych oraz wprowadzanych restrykcji ograniczających wskazania oraz dopuszczalny okres stosowania tych leków, niestety ich przewlekłe stosowanie pozostaje częstą praktyką lekarzy oraz zwyczajem pacjentów. Barbiturany uzależniają psychicznie oraz fizycznie. W niektórych krajach benzodiazepiny dostępne są bez recepty, co powoduje częste robienie zapasów w innych krajach przez osoby uzależnione. Przedłużone oddziaływanie benzodiazepin na neurony powoduje ich szybkie zmiany adaptacyjne, polegające na obniżeniu ich czułości, prowadząc do rozwoju tolerancji, a następnie uzależnienia. Ze względu na szybkość działania i przynoszenie ulgi od dolegliwości takich jak zaburzenia lękowe, dużo szybciej niż uzależnienie fizyczne pojawia się uzależnienie psychiczne.

Zespół abstynencyjny - objawy po odstawieniu benzodiazepin

Czas, po jakim pojawia się uzależnienie może być inny dla poszczególnych osób. U niektórych cechy uzależnienie psychicznego zauważalne są już po przyjęciu kilku dawek, a u innych dopiero po kilku miesiącach. Osoby uzależnione, podczas odstawiania benzodiazepin mogą doświadczać takich objawów abstynencyjnych jak nasilenie lęku, bezsenność, pobudzenie psychoruchowe, wzmożone napięcie mięśni. Czasami wystąpić może nawet beznodiazepinowy zespół odstawienny – drgawki, bóle napięciowe, tachykardia, wzrost ciśnienia tętniczego, nudności, wymioty, biegunka, potliwość, zaburzenia równowagi, zawroty głowy, niestabilność emocjonalna, zaburzenia snu, nadwrażliwość na światło, dźwięki i dotyk, omamy i iluzje wzrokowe, dotykowe oraz słuchowe, obsesje i urojenia.

Uzależnienie od benzodiazepin - jak je odstawić?

W przypadku długo trwającego uzależnienia, z powodu nałożenia się tolerancji i uzależnienie, objawy odstawienne mogą występować nawet pomimo regularnego stosowania leku. Co więc zrobić, gdy wystąpi uzależnienie? Postępowanie jest podobne jak w przypadku wielu innych przypadków uzależnienia od leków. Należy zgłosić się do lekarza rodzinnego, a najlepiej do psychiatry. Opracuje on indywidualny plan leczenia, w zależności od stopnia zaawansowania problemu. Możliwe rozwiązania to m.in. stopniowe obniżanie przyjmowanych dawek, detoksykacja w ośrodku specjalistycznym, terapia odwykowa, leczenie w poradni zdrowia psychicznego.

Czym są leki „Z”?

Leki „z” to niebenzodiazepinowe związki, które często są stosowane jako alternatywa dla zażywania benzodiazepin. Podobnie wpływają na receptory GABA-A i wykazują działanie nasenne i uspokajające. Działają szybko. Ich stosowaniu towarzyszy mniejsze ryzyko niektórych działań niepożądanych typowych dla terapii benzodiazepinami m.in. efekt z odbicia, zaburzenia snu, habituacja (proces przyzwyczajania się do określonego bodźca). Równie często natomiast mogą występować zaburzenia pamięci, upadki, poczucie zmęczenia w ciągu dnia. Stosowane długotrwale uzależniają. Do grupy leków „Z” zalicza się:

• Zolpidem (czas połowicznego rozpadu (okres półtrwania) 2-3 godziny)
• Zaleplon (czas połowicznego rozpadu 2 godziny)
• Zopiklon (czas połowicznego rozpadu 5-6 godzin)
• Eszopiklon (czas połowicznego rozpadu 6-9 godzin)

Przypisy

1. Jarema, M. Uzależnienie i substancje psychoaktywne. PZWL Wydawnictwo Lekarskie, 2018.
2. Hirschtritt, Matthew E., Mark Olfson, and Kurt Kroenke. "Balancing the risks and benefits of benzodiazepines."Jama 4 (2021): 347-348.
3. Korbut, R. Farmakologia. PZWL Wydawnictwo Lekarskie, 2017.