SMA - rdzeniowy zanik mięśni. Objawy, badania przesiewowe, diagnostyka w kierunku SMA, leczenie rdzeniowego zaniku mięśni i rokowania u pacjentów z SMA

SMA (rdzeniowy zanik mięśni). Objawy, przyczyny i leczenie SMA

Rdzeniowy zanik mięśni (w skrócie określany jako SMA - od angielskiej nazwy Spinal Muscular Atrophy) to choroba genetyczna wpływająca na układ mięśniowo-nerwowy. Sam skrót SMA jest w Polsce dość znany - wynika to z faktu wielu kontrowersji dotyczących diagnostyki oraz leczenia rdzeniowego zaniku mięśni. Dyskusja odnosząca się do kwestii związanych z SMA toczyła się w naszym kraju głównie w związku z wprowadzaniem refundowanych badań przesiewowych wykonywanych u noworodków, a także w związku z refundacją leczenia rdzeniowego zaniku mięśni z wykorzystaniem różnych preparatów. Na szczęście środowiska organizacji pozarządowych wspierających osoby chore oraz środowiska lekarskie pomogły pacjentom z SMA i ich opiekunom osiągnąć realizację ich postulatów i celów refundacyjnych. Poznaj najważniejsze informacje dotyczące rdzeniowego zaniku mięśni, sprawdź, jak wygląda diagnostyka i leczenie tej choroby oraz jak wspomniana już dyskusja wpłynęła na poziom terapii pacjentów w Polsce.

Rdzeniowy zanik mięśni - genetyczna choroba układu nerwowego

Tak, jak zostało to wspomniane powyżej - SMA jest jedną z chorób rzadkich, uwarunkowanych genetycznie. Szacuje się, że w Polsce cierpi na nią około 1000 osób, a w ciągu jednego roku rozpoznaje się ją u około 30-40 osób (noworodków, dzieci, osób dorosłych). I to właśnie z uwagi na rzadkość rozpoznawania, leczenie pacjentów z SMA jest niezwykle drogie - kolejne kraje wciąż wprowadzają refundację kosztownych terapii i leków, a w 2022 roku dołączyła do nich Polska.

Na czym polega SMA? Przede wszystkim jest to choroba wynikająca z mutacji genetycznej występującej w genie określanym jako SMN1. U zdrowych osób gen ten odpowiada za powstawanie konkretnego białka niezbędnego do prawidłowego funkcjonowania neuronów motorycznych (neuronów ruchowych) - a więc neuronów znajdujących się w rdzeniu kręgowym. W wyniku tych procesów możliwe jest przesyłanie impulsów nerwowych, uczestniczących i wpływających na skurcze i rozkurcze mięśni szkieletowych.

U osoby chorej na SMA - z aktywną mutacją genu SMN1 - wspomniane wyżej białko niezbędne do prawidłowego działania neuronów nie jest syntetyzowane w odpowiedniej ilości. Na skutek tego neurony w określonych strukturach rdzenia kręgowego ulegają degradacji, a co za tym idzie - słabnie i w końcu zanika sposobność do przekazywania impulsów nerwowych do mięśni. To z kolei przyczynia się do osłabienia ich siły, a w przypadku braku leczenia - do ich zaniku (atrofii). Pierwsze objawy SMA pojawiają się więc na skutek tego mechanizmu.

Typy rdzeniowego zaniku mięśni (SMA typu 1, SMA typu 2 i pozostałe typy)

Rdzeniowy zanik mięśni jest chorobą, która podlega konkretnej klasyfikacji - poszczególne typy zostały wyszczególnione z uwzględnieniem zarówno wieku pacjenta w momencie rozpoznania schorzenia, jak i widocznych objawów (obrazu klinicznego) oraz osiągnięcia przez daną osobę tak zwanych kamieni milowych w rozwoju ruchowym. Wśród typów rdzeniowego zaniku mięśni wyróżnia się więc:

• SMA typu 1 (SMA1, inaczej postać niemowlęca SMA lub choroba Werdniga-Hoffmanna). Ten typ rozpoznaje się na podstawie charakterystycznych objawów u dzieci poniżej 6 miesiąca życia. W przypadku zachorowania mały pacjent nie osiąga napięcia mięśniowego pozwalającego mu usiąść bez podparcia;
• SMA typu 2 (SMA2, postać pośrednia). Ten typ SMA diagnozuje się u dzieci pomiędzy 6 a 18 miesiącem życia. Dziecko z postacią pośrednią SMA będzie siedziało samodzielnie (bez podparcia), ale z uwagi na postęp choroby nie może wstawać;
• SMA typu 3 (SMA3, inaczej młodzieńcza postać SMA lub choroba Kugelberga-Welander). SMA3 diagnozuje się u dzieci i młodzieży powyżej 12 miesiąca życia (większość przypadków uzyskuje diagnozę przed ukończeniem 3 roku życia). Takie dziecko może stawiać kroki bez podparcia, ale jednocześnie bez odpowiedniego leczenia (lub z leczeniem wprowadzonym zbyt późno) choroba postępuje, uniemożliwiając w końcu samodzielne chodzenie;
• SMA typu 4 (SMA4, postać dorosła). W tej postaci objawy rozpoznaje się u pacjentów w wieku dorosłym, po osiągnięciu wszystkich kamieni milowych w rozwoju ruchowym (choć postęp choroby może oczywiście osłabić mięśnie i stopniowo uniemożliwiać poruszanie się).

Niektóre źródła wyróżniają także SMA typu 0 (SMA0), które diagnozuje się jeszcze w życiu płodowym. Zazwyczaj badania wykonuje się przy wiedzy o nosicielstwie wadliwych genów u rodziców lub „przy okazji” diagnostyki innych chorób w życiu prenatalnym. Diagnoza SMA może więc paść w różnym wieku, jednak należy tutaj dodać, że rozpoznanie SMA0 oraz SMA4 następuje bardzo rzadko - obecnie, dzięki badaniom przesiewowym, najczęściej uzyskuje się diagnozę już u noworodków (SMA1).

Przyczyny rdzeniowego zaniku mięśni - czy SMA można dziedziczyć?

Kilka informacji o przyczynach SMA zawarliśmy już w powyższych akapitach. W SMA bezpośrednim powodem osłabienia, a w końcu - zaniku mięśni - jest więc degradacja neuronów odpowiedzialnych za przekazywanie impulsów nerwowych do mięśni. Do takiej sytuacji doprowadza mutacja genu SM1, kodującego białko niezbędne do prawidłowego funkcjonowania neuronów. Rdzeniowy zanik mięśni dziedziczony jest w 95% przypadków wtedy, gdy nosicielami wadliwego genu są oboje z rodziców (jednak choroba się u nich nie rozwinęła się i prawdopodobnie sami nie wiedzą, że są nosicielami). Dziedziczenie choroby w sytuacji, gdy tylko jeden z rodziców ma mutację w genie predysponującą do rozwoju SMA, zdarzają się niezwykle rzadko - w około 5% przypadków. Co ciekawe - ogólne ryzyko rozwoju SMA u dzieci rodziców mających wadliwy gen wynosi około 25%. Więcej o wykrywaniu mutacji genu SMA1 - zarówno u rodziców, jak i u dzieci po narodzinach i w życiu płodowym - piszemy w dalszych akapitach.

Objawy rdzeniowego zaniku mięśni - jak je rozpoznać u noworodków i starszych dzieci oraz u dorosłych?

Objawy choroby w każdym typie SMA łączy oczywiście osłabienie mięśni szkieletowych - niemniej, charakterystyczne symptomy dzieli się wedle wspomnianych wcześniej typów. I tak:

• objawy SMA typu 1 (u noworodków i niemowląt do 6 miesiąca życia) obejmują przede wszystkim widoczne, narastające osłabienie mięśni. Jego konsekwencją jest wiotkość mięśni, ogólne osłabienie (niemożność dźwignięcia główki, słabe odruchy kopania i wymachiwania rączkami), problemy z oddychaniem (w wyniku osłabienia mięśni oddechowych). Przy postępie choroby dziecko nie osiąga zdolności do samodzielnego siedzenia;
• objawy SMA typu 2 (u niemowląt i noworodków - objawy pojawiają się między 6 a 18 miesiącem życia)obejmują opóźnienie rozwoju ruchowego (w tym osiągnięcie kamienia milowego w postaci umiejętności siadania), a później widoczne zahamowanie tego rozwoju - osłabienie mięśni, wiotkość dłoni i kończyn dolnych, charakterystyczne dla SMA drżenie palców i niemożność utrzymania nawet lekkich przedmiotów w ściśniętej rączce. Pogłębia się problem z oddychaniem (pacjent może wymagać mechanicznego wsparcia oddechu). Dziecko nie wstaje;
• objawy SMA typu 3 (u dzieci powyżej 12 miesiąca życia i starszych) to głównie wyraźne osłabienie mięśni, postępujące po uzyskaniu zdolności do samodzielnego chodzenia - zazwyczaj w postępie choroby (bez wprowadzenia leczenia) pacjent traci tę zdolność;
• objawy SMA typu 4 (a więc u dorosłych pacjentów) obejmują oczywiście osłabienie mięśni, widoczne w charakterystyczny sposób - osłabienie dotyczy bowiem zwłaszcza mięśni obręczy biodrowej, więc pacjent ma początkowo problemy z kucaniem, wstawaniem z pozycji kucznej, a także z wchodzeniem po schodach. W miarę upływu czasu poruszanie się zostaje uniemożliwione.

Objawy SMA0 (czyli zdiagnozowanego jeszcze w życiu płodowym) obejmują słabe, mało wyczuwalne ruchy płodu - nawet w wysokiej ciąży. Po porodzie dziecko ma słabe odruchy ssania i chwytania, jest wiotkie, wykazuje trudności w oddychaniu oraz pojawiają się u niego przykurcze stawowe.

Jeśli chodzi o objawy rdzeniowego zaniku mięśni warto jeszcze zaznaczyć, że rozwój choroby wpływa wyłączenie na zdolności ruchowe - motoryczne. SMA nie jest schorzeniem, które pociąga za sobą niepełnosprawność intelektualną, dlatego w tym zakresie dziecko - a później dorosły - rozwija się podobnie, jak jego rówieśnicy.

Diagnostyka i badania przesiewowe SMA - refundacja i dostępność

W Polsce od 2021 roku wykonuje się diagnostyczne badania przesiewowe noworodków w kierunku SMA - są one dostępne w każdym szpitalu, który następnie przekazuje wyniki do konkretnego ośrodka specjalistycznego wyznaczonego w danym regionie do terapii SMA. Dzięki tak szybkiemu - bo mającemu miejsce od razu po urodzeniu - wykrywaniu choroby, jest możliwe wdrożenie odpowiedniego leczenia jeszcze zanim pojawią się u malucha pierwsze objawy. To z kolei pozwala na uniknięcie symptomów - wczesna interwencja całkowicie zatrzymuje rozwój choroby! Program badań przesiewowych noworodków w kierunku SMA jest refundowany przez Narodowy Fundusz Zdrowia - rodzice nie muszą uiszczać za nie opłaty w szpitalu ani kupować testu samodzielnie.

Badanie u noworodków polega na pobraniu krwi, z której następnie analizuje się próbkę DNA pod kątem obecności wadliwego genu. Badanie jest przeprowadzane w różnych technologiach, a jeżeli obecność mutacji się potwierdzi - wówczas maluch jest kierowany na dalsze testy (badanie molekularne i powtórne badanie krwi). Z kolei badanie w kierunku SMA u płodu tożsame jest z wykonaniem inwazyjnych badań prenatalnych (amniopunkcji lub biopsji kosmówki).

W sytuacji, w której dany pacjent nie był poddany badaniu przesiewowemu, a objawy wskazują na rozwój SMA, także kieruje się go na badania genetyczne - a następnie wdraża konkretne leczenie.

Leczenie rdzeniowego zaniku mięśni - jakie są sposoby leczenia SMA?

Leczenie SMA (a także jego powodzenie) zależy przede wszystkim od zaawansowania i postaci choroby. Obecnie w Polsce refunduje się 3 terapie lekowe - w tym prowadzone z wykorzystaniem leku Spinraza oraz Zolgensma. W jaki sposób działają i kiedy się je podaje?

• Lek o nazwie handlowej Spinraza (zawierający substancję czynną nusinersen) jeszcze do niedawna stanowił jedyną terapię refundowaną przez NFZ dla dzieci z wykrytym SMA w Polsce. Działanie tej substancji - w ogólnym ujęciu - polega na zwiększeniu produkcji białka SMN, niezbędnego do prawidłowego działania motoneuronów. Ten efekt uzyskuje się dzięki pominięciu wadliwego genu SMN1 i aktywacji określonych procesów w genie SMN2 - także zdolnym do kodowania niezbędnego białka. Wzrost poziomu tego białka, osiągnięty jeszcze przed pojawieniem się oznak choroby, pozwala całkowicie zapobiec wystąpieniu objawów! Lek Spinraza podawany jest w określonym protokole czasowym poprzez punkcję lędźwiową, by dotarł bezpośrednio do kanału kręgowego.
• Lek o nazwie handlowej Zolgensma (znany jako terapia genowa SMA). To właśnie ten preparat, dzięki zabiegom środowisk związanych z pacjentami i opieką nad chorymi na rdzeniowy zanik mięśni, uzyskał niedawno refundację NFZ. Przy pomocy Zolgensmy dostarcza się do organizmu - pod postacią adenowirusa - syntetyczny „fragment” DNA, „zastępujący” wadliwy gen SMN1. Ogromną zaletą tego leku oraz powodem, dla którego rodzice dzieci z SMA i organizacje pozarządowe lobbowały za jego refundacją jest fakt, iż podaje się go jednorazowo, w ramach wlewu dożylnego. Podobnie, jak w przypadku Spinrazy, Zolgensma podana przed wystąpieniem objawów SMA zapobiega degradacji neuronów i osłabieniu mięśni.
• Lek o nazwie handlowej Evrysdi (zawierający substancję czynną risdiplam). Jest to lek podawany pod postacią syropu, zwłaszcza tym osobom, które mają przeciwwskazania do leczenia wymienionymi powyżej lekami. Jego działanie ogólnoustrojowe przekłada się na zwiększenie białka SMN we wszystkich tkankach organizmu.

Oczywiście oprócz farmakoterapii i/lub terapii genowej, u pacjentów cierpiących na SMA z późnym rozpoznaniem lub późniejszym wdrożeniem leczenia konieczne są także inne terapie - głównie opierające się na fizjoterapii, czyli przywróceniu lub przynajmniej zahamowaniu utraty siły oraz pobudzające pracę mięśni tułowia, nóg oraz rąk. Niektórzy pacjenci mogą potrzebować wsparcia w postaci wentylacji mechanicznej, leczenia chorób współistniejących, infekcji lub innych dolegliwości pojawiających się w przebiegu SMA.

SMA a rokowania u pacjentów

Dzięki refundacji badań przesiewowych oraz obecnej dostępności leków i terapii dla noworodków z SMA, rokowania u pacjentów znacząco się poprawiły. Kiedyś rdzeniowy zanik mięśni prowadził do upośledzenia funkcji ruchowych oraz ich zaniku, a pacjent najczęściej umierał w wyniku niewydolności oddechowej, będącej następstwem zaniku mięśni odpowiedzialnych za prawidłową wentylację płuc. Dziś odpowiednio dobrany lek lub terapia genowa (czyli nowoczesne leczenie farmakologiczne), wprowadzone od razu po wykryciu wadliwego genu, mogą całkowicie zniwelować rozwój choroby - a więc nie dopuścić do pojawienia się pierwszych objawów!

Źródła:

1. Lek. M. Wiercińska, Rdzeniowy zanik mięśni (SMA): przyczyny, objawy i leczenie [w:] Medycyna Praktyczna, 08.02.2022
2. E. Borek, konsultacja medyczna: dr hab. M. Mazurkiweicz-Bełdzińska, Rdzeniowy zanik mięśni - zachować to, co niezniszczone [w:] Medical Tribune 07-08/2018
3. M. Błauciak, J. Ubysz, M. Koszewicz, Rdzeniowy Zanik Mięśni jako choroba ogólnoustrojowa [w:] Polski Przegląd Neurologiczny 2/2018
4. M. Jędrzejowska, A. Kostera-Pruszczyk, Rdzeniowy zanik mięśni - nowe terapie, nowe wyzwania [w:] Neurologia Dziecięca, 26(52)/2017
5. Ministerstwo Zdrowia: komunikat Historyczna refundacja najdroższego leku na SMA, 22.08.2022 (www.gov.pl)
6. A. Misiurewicz-Gabi, Terapia SMA dostępna już od roku [w:] Kurier Medyczny 05/2019
7. Oficjalna strona internetowa Fundacji SMA: fsma.pl