Zespół Nijmegen - co to za choroba? Przyczyny, objawy, leczenie i rokowania w zespole Njimegen

Zespół Nijmegen - czym jest, jak się objawia i jaka mutacja genetyczna odpowiada za „zespół słowiański”?

Zespół Nijmegen to rzadka choroba genetyczna, która dotyka głównie osoby pochodzenia słowiańskiego. Charakteryzuje się postępującym małogłowiem, nawracającymi infekcjami dróg oddechowych oraz zwiększonym ryzykiem rozwoju nowotworów. Choroba jest spowodowana mutacją w genie NBN, który odpowiada za naprawę DNA w komórkach organizmu.

Czym jest zespół Nijmegen?

Zespół Nijmegen (ang. NBS - Nijmegen Breakage Syndrome) jest rzadką chorobą genetyczną dziedziczoną w sposób autosomalny recesywny. Oznacza to, że do wystąpienia choroby dziecko musi odziedziczyć wadliwy gen od obojga rodziców. Częstość występowania szacuje się na około 1 przypadek na 100 000 żywych urodzeń.

Gdzie choroba występuje najczęściej? Zespół Nijmegen to rzadka choroba genetyczna szczególnie rozpowszechniona wśród osób pochodzenia słowiańskiego:

• W Polsce, Czechach i na Ukrainie - nosicielem mutacji jest około 1 na 155 osób 
• U Serbołużyczan w południowo-wschodnich Niemczech - najwyższy wskaźnik: 1 na 34 osoby 
• Na Białorusi i Ukrainie - częstość występowania choroby wynosi odpowiednio 2,3 i 1,3 przypadku na milion mieszkańców 

Nazwa choroby pochodzi od holenderskiego miasta Nijmegen, gdzie po raz pierwszy opisano to schorzenie w 1981 roku. Wcześniej przypadki te określano jako zespół Seemanovej. Pacjenci z zespołem Nijmegen wymagają stałej opieki medycznej ze względu na liczne powikłania zdrowotne, które nasilają się wraz z wiekiem.

Mutacja w genie NBN - genetyczna przyczyna choroby

Za rozwój zespołu Nijmegen odpowiada mutacja w genie NBN, który znajduje się na chromosomie 8 w pozycji 8q21.3. Gen ten koduje białko zwane nibryną, występujące we wszystkich komórkach organizmu. Nibryna jest niezbędna w procesach naprawy DNA, szczególnie w przypadku dwuniciowych pęknięć materiału genetycznego.

W prawidłowych warunkach nibryna współpracuje z dwoma innymi białkami, tworząc kompleks naprawczy DNA. Po wystąpieniu uszkodzenia wywołanego np. przez promieniowanie jonizujące, kompleks ten gromadzi się w miejscach pęknięć i koordynuje proces naprawy. Nibryna współdziała również z kinazą ATM, która reguluje zatrzymanie cyklu komórkowego podczas naprawy DNA.

Najczęstsza mutacja odpowiedzialna za zespół Nijmegen to delecja pięciu nukleotydów oznaczana jako c.657_661del5. Ta mutacja stanowi praktycznie 100% wszystkich przypadków choroby u osób pochodzenia słowiańskiego z Polski, Czech i Ukrainy.

Mechanizm choroby polega na utracie funkcji białka nibryny. Bez sprawnie działającego kompleksu naprawczego komórki nie są w stanie efektywnie naprawiać uszkodzeń DNA. To prowadzi do niestabilności chromosomów, zwiększonej wrażliwości na promieniowanie jonizujące oraz wyższego ryzyka rozwoju nowotworów. W komórkach pacjentów obserwuje się specyficzne inwersje i translokacje dotyczące chromosomów 7 i 14.

Sprawdź również: Wrodzona łamliwość kości: typy schorzenia, objawy, dziedziczenie i możliwości leczenia.

Objawy zespołu Nijmegen

Objawy zespołu Nijmegen rozwijają się stopniowo i nasilają wraz z wiekiem pacjenta. Noworodki rodzą się z masą ciała poniżej normy i małogłowiem, które jest obecne u ponad 99 procent chorych. Głowa jest nieproporcjonalne mała do reszty ciała – jej obwód przekracza 2 odchylenia standardowe poniżej normy dla wieku i płci. W pierwszym roku życia kamienie milowe rozwojowe są osiągane w prawidłowym czasie, jednak w okresie wczesnego dzieciństwa mogą pojawić się pograniczne opóźnienia rozwojowe i nadpobudliwość.

Charakterystyczne cechy twarzoczaszki stają się bardziej wyraźne z wiekiem dziecka. U osób dotkniętych zespołem Nijmegen obserwuje się pochyłe czoło, skierowane ku górze szpary powiekowe, wydatny nos, stosunkowo duże uszy oraz cofniętą żuchwę. Opóźnienie wzrostu jest najbardziej widoczne w pierwszych latach życia. Do drugiego roku życia wzrost dziecka często znajduje się poniżej trzeciego centyla. Następnie tempo wzrastania może się normalizować, choć większość chorych pozostaje niższa od rówieśników.

Rozwój intelektualny początkowo przebiega prawidłowo lub znajduje się na granicy normy. Z czasem jednak zdolności intelektualne mają tendencję do obniżania się, rozwijając się w łagodne do umiarkowanego upośledzenie umysłowe. Dzieci z NBS są opisywane jako pogodne, nieśmiałe, o dobrych umiejętnościach interpersonalnych.

Nawracające infekcje dróg oddechowych stanowią poważny problem zdrowotny. Powtarzające się zapalenia płuc, oskrzeli, zatok i ucha środkowego mogą prowadzić do rozwoju rozstrzeni oskrzeli, a w konsekwencji do niewydolności oddechowej. Może również występować przewlekła biegunka i zakażenia układu moczowego.

Nowotwory stanowią najpoważniejsze zagrożenie dla pacjentów z zespołem Nijmegen. Według dostępnych danych 40% chorych rozwija nowotwór przed ukończeniem 20 roku życia, a po 25 roku życia ryzyko to przekracza 60%. Najczęściej występują chłoniaki, zarówno pochodzenia limfocytów B (około 45 procent), jak i T (około 55 procent). Chociaż możliwe jest osiągnięcie całkowitej remisji klinicznej trwającej ponad 5 lat, u części chorych dochodzi do nawrotu choroby lub rozwoju drugiego nowotworu złośliwego. Rozwój nowotworów złośliwych nie ogranicza się do chłoniaków. U dzieci z NBS opisano również guzy lite, w tym mózgomięsaki, glejaki, mięsaki prążkowanokomórkowe i obustronne guzy zarodkowe jajników.

Przeczytaj także: Chłoniak Hodgkina - przyczyny, objawy i leczenie chłoniaka Hodgkina. Jak wygląda diagnostyka ziarnicy złośliwej i jakie są rokowania przy chłoniaku Hodgkina?.

Zaburzenia płodności dotyczą wszystkich kobiet z zespołem Nijmegen. Badania wykazały obecność hipogonadyzmu hipergonadotropowego u dużej grupy chorych kobiet. U mężczyzn brakuje szczegółowych badań płodności, jednak inicjacja i przebieg dojrzewania płciowego są porównywalne do zdrowych chłopców.

Zmiany pigmentacji skóry w postaci nieregularnych plam hiper- lub hipopigmentacyjnych obserwuje się u większości chorych. U niektórych pacjentów rozwijają się postępujące ziarniniaki przypominające sarkoidozę.

Podsumowując, wśród objawów zespołu Nijmegen wymienić można:

Cechy fizyczne:

• Małogłowie (obecne u ponad 99% chorych) - nieproporcjonalne do reszty ciała 
• Pochyłe czoło 
• Szpary powiekowe skierowane ku górze 
• Wydatny nos 
• Stosunkowo duże uszy 
• Cofnięta żuchwa 
• Masa ciała poniżej normy przy urodzeniu 
• Opóźnienie wzrostu (szczególnie w pierwszych 2 latach życia) 
• Niski wzrost utrzymujący się przez całe życie 

Rozwój psychoruchowy:

• Prawidłowe osiąganie kamieni milowych w pierwszym roku życia 
• Pograniczne opóźnienia rozwojowe w okresie wczesnego dzieciństwa 
• Nadpobudliwość 
• Stopniowe obniżanie się zdolności intelektualnych 
• Łagodne do umiarkowanego upośledzenie umysłowe w późniejszym dzieciństwie 

Infekcje:

• Nawracające zapalenia płuc 
• Nawracające zapalenia oskrzeli 
• Zapalenia zatok 
• Zapalenia ucha środkowego 
• Rozstrzenie oskrzeli (powikłanie nawracających infekcji) 
• Niewydolność oddechowa (w zaawansowanych przypadkach) 
• Przewlekła biegunka 
• Zakażenia układu moczowego 

Niedobór odporności:

• Niedobór immunoglobuliny G (u 62% chorych) 
• Niedobór immunoglobuliny A (u 57% chorych) 
• Zmniejszona liczba limfocytów B i T 
• Obniżona odpowiedź na szczepienia 

Nowotwory:

• Chłoniaki pochodzenia limfocytów B (około 45% chłoniaków) 
• Chłoniaki pochodzenia limfocytów T (około 55% chłoniaków) 
• Mózgomięsak 
• Glejaki 
• Mięsaki prążkowanokomórkowe 
• Obustronne guzy zarodkowe jajników 

Zaburzenia hormonalne i płodności:

• Hipogonadyzm hipergonadotropowy u kobiet (100% przypadków) 
• Przedwczesna niewydolność jajników u kobiet 
• Prawidłowy przebieg dojrzewania płciowego u mężczyzn 

Zmiany skórne:

• Nieregularne plamy hiperpigmentacyjne 
• Nieregularne plamy hipopigmentacyjne 
• Postępujące ziarniniaki przypominające sarkoidozę (u niektórych pacjentów) 

Diagnostyka zespołu Nijmegen

Rozpoznanie zespołu Nijmegen opiera się na charakterystycznych objawach klinicznych oraz badaniach laboratoryjnych. Lekarz zleca badania oceniające układ odpornościowy – u chorych stwierdza się niedobór immunoglobulin (IgG, IgA) oraz zmniejszoną liczbę limfocytów. Badanie cytogenetyczne ujawnia niestabilność chromosomów, szczególnie dotyczącą chromosomów 7 i 14.

Ostateczne potwierdzenie rozpoznania następuje poprzez badanie genetyczne w kierunku mutacji w genie NBN. U osób pochodzenia słowiańskiego najczęściej wykonuje się test na obecność mutacji c.657_661del5, która odpowiada za praktycznie wszystkie przypadki choroby w Polsce. Badanie to można wykonać metodą PCR lub sekwencjonowania.

Badania genetyczne są również istotne dla rodziny pacjenta – pozwalają ocenić ryzyko w kolejnych ciążach oraz zidentyfikować dorosłych krewnych będących nosicielami mutacji, u których może być zwiększone ryzyko niektórych nowotworów.

Leczenie i opieka nad pacjentem z zespołem Nijmegen

Leczenie zespołu Nijmegen jest objawowe i wymaga wielospecjalistycznej opieki medycznej. Nie opracowano dotąd terapii przyczynowej, dlatego celem postępowania jest kontrola infekcji, wczesne wykrywanie nowotworów oraz wsparcie rozwoju dziecka.

Nawracające infekcje leczy się antybiotykami dobieranymi do wykrytego patogenu. U pacjentów z ciężkim niedoborem odporności stosuje się terapię zastępczą immunoglobulinami podawanymi dożylnie lub podskórnie. Można stosować szczepionki bezkomórkowe, natomiast szczepionki żywe (przeciwko gruźlicy, odrze, śwince, różyczce i ospie wietrznej) są przeciwwskazane.

Leczenie nowotworów wymaga indywidualnego podejścia i dostosowania protokołów chemioterapii do tolerancji pacjenta. Należy bezwzględnie unikać radioterapii - komórki chorych z zespołem Nijmegen są bardzo wrażliwe na promieniowanie i konwencjonalne dawki mogą być śmiertelne. Przeszczepienie krwiotwórczych komórek macierzystych jest zalecane po pierwszej remisji nowotworu i poprawia długoterminowe przeżycie.

Kobiety z zaburzeniami hormonalnymi wymagają terapii zastępczej hormonami we właściwym wieku, aby zapobiec osteoporozie i innym konsekwencjom zdrowotnym.

Zamiast RTG i tomografii komputerowej zaleca się wykonywanie rezonansu magnetycznego lub ultrasonografii, aby unikać niepotrzebnej ekspozycji na promieniowanie.

Zespół Nijmegen - podsumowanie

Zespół Nijmegen jest rzadkim, ale poważnym schorzeniem genetycznym wymagającym wszechstronnej opieki medycznej przez całe życie pacjenta. Wczesna diagnostyka, regularne monitorowanie i odpowiednia profilaktyka mogą wyraźnie poprawić jakość życia chorych oraz zmniejszyć ryzyko najpoważniejszych powikłań. Rodzina musi być świadoma ograniczeń w leczeniu, szczególnie przeciwwskazań do stosowania radioterapii i szczepionek żywych.

Zespół Nijmegen - najczęściej zadawane pytania

Czym jest zespół Nijmegen?

Zespół Nijmegen to rzadka choroba genetyczna należąca do grupy zespołów niestabilności chromosomowej. Jest spowodowana mutacją genu NBN, który odpowiada za naprawę uszkodzeń DNA. Choroba dziedziczona jest w sposób autosomalny recesywny, co oznacza, że dziecko musi odziedziczyć wadliwy gen od obojga rodziców. Zespół ten prowadzi do zaburzeń odporności oraz zwiększonej podatności na nowotwory, zwłaszcza układu limfatycznego.

Jakie są objawy zespołu Nijmegen?

Objawy zespołu Nijmegen pojawiają się zwykle już we wczesnym dzieciństwie. Charakterystyczna jest małogłowie (czyli mniejszy obwód głowy) oraz opóźnienie wzrostu i rozwoju. U pacjentów często występują nawracające infekcje, wynikające z zaburzeń funkcjonowania układu odpornościowego. Dodatkowo zwiększone jest ryzyko rozwoju nowotworów, szczególnie chłoniaków i białaczek.

Na czym polega leczenie zespołu Nijmegen?

Nie istnieje leczenie przyczynowe zespołu Nijmegen, dlatego terapia ma charakter objawowy. Polega głównie na wzmacnianiu odporności i leczeniu nawracających infekcji, np. poprzez stosowanie antybiotyków lub immunoglobulin. Bardzo ważne jest również regularne monitorowanie stanu zdrowia pod kątem wczesnego wykrywania nowotworów. W przypadku ich wystąpienia stosuje się leczenie onkologiczne, dostosowane do specyfiki choroby.

Jakie są rokowania w zespole Nijmegen?

Rokowania w zespole Nijmegen są zróżnicowane i zależą od przebiegu choroby oraz występowania powikłań. Największym zagrożeniem jest zwiększone ryzyko nowotworów, które mogą pojawić się już w młodym wieku. Dzięki postępom medycyny możliwe jest wcześniejsze wykrywanie i leczenie powikłań, co poprawia długość i jakość życia pacjentów. Mimo to choroba pozostaje poważnym schorzeniem wymagającym stałej opieki specjalistycznej.

Jaka jest najczęstsza choroba genetyczna w Polsce?

Jedną z najczęstszych chorób genetycznych w Polsce jest mukowiscydoza - nie zespół Nijmegen. Mukowiscydoza jest schorzeniem dziedzicznym, które wpływa głównie na układ oddechowy i pokarmowy, powodując gromadzenie się gęstego śluzu w narządach. Objawy obejmują przewlekłe infekcje płuc, problemy z oddychaniem oraz zaburzenia trawienia. W Polsce prowadzone są programy badań przesiewowych noworodków, które pozwalają na wczesne wykrycie choroby i szybsze rozpoczęcie leczenia.

Przypisy

1. Boyarchuk, Oksana, et al. "Nijmegen breakage syndrome: 25-year experience of diagnosis and treatment in Ukraine." Frontiers in Immunology 15 (2024): 1428724.
2. Muciek, Adrianna, et al. "Nijmegen breakage Syndrome-how much do we know about this rare condition of Slavs?-disease overview." Quality in Sport 34 (2024): 56216-56216.
3. R. Brannock, Kristina, and Samir B. Kahwash. "A Rare Case of Early T-Precursor Lymphoblastic Lymphoma (ETP-LBL) in a Child With Nijmegen Breakage Syndrome." Pediatric and Developmental Pathology 27.6 (2024): 592-596.
4. Varon, Raymonda, Ilja Demuth, and Krystyna H. Chrzanowska. "Nijmegen breakage syndrome." (2022).
5. Filipiuk, Aleksandra, et al. "Diagnostic and therapeutic approach to children with Nijmegen breakage syndrome in relation to development of lymphoid malignancies." Annals of Agricultural and Environmental Medicine 29.2 (2022): 207-214.